Metabolity undekanianu testosteronu: jak organizm rozkłada preparat

Po wstrzyknięciu undekanianu testosteronu organizm przechodzi długą drogę: najpierw uwalnia hormon z estru, potem przekształca go w aktywne metabolity, a ostatecznie inaktywuje i wydala z moczem. Redakcja prześledziła tę drogę krok po kroku i wyjaśniła, dlaczego metabolizm jest ważny zarówno dla lekarza, jak i dla laboratorium antydopingowego.

Krok pierwszy: uwolnienie z depozytu i hydroliza estru

Undekanian testosteronu to prolek. Cząsteczka składa się z testosteronu, do którego grupy hydroksylowej w pozycji 17β przyłączono kwas undekanowy o jedenastu atomach węgla. W tej postaci związek nie jest aktywny wobec receptorów androgenowych; najpierw organizm musi odłączyć ester.

Po podaniu domięśniowym roztwór olejowy tworzy depozyt. Wysoka lipofilność undekanianu spowalnia jego przechodzenie z oleju do płynu międzykomórkowego, i właśnie ten etap decyduje o czasie działania. Badania farmakokinetyczne (Behre et al., 1999; Schubert et al., 2004) pokazały, że iniekcyjny UT zapewnia poziom testosteronu przez wiele tygodni, co pozwoliło stosować go w odstępach 10–14 tygodni.

Gdy tylko cząsteczka trafia do krwi i tkanek, niespecyficzne esterazy szybko hydrolizują wiązanie estrowe. Powstają wolny testosteron i kwas undekanowy. Ten ostatni to zwykły kwas tłuszczowy, który dalej utlenia się w ogólnym metabolizmie lipidów i nie ma aktywności hormonalnej.

Dla postaci doustnej droga jest inna: UT wchłania się razem z tłuszczami do układu limfatycznego jelita w składzie chylomikronów, częściowo omijając wątrobę. Część preparatu hydrolizuje się już w ścianie jelita, a część ulega tam jeszcze 5-alfa-redukcji, dlatego przy przyjmowaniu doustnym stosunek DHT do testosteronu jest zwykle wyższy.

Szlaki aktywujące: DHT i estradiol

Wolny testosteron działa w organizmie zarówno sam, jak i poprzez dwa kluczowe metabolity, które faktycznie wzmacniają lub zmieniają jego sygnał.

Enzym 5-alfa-reduktaza przekształca testosteron w dihydrotestosteron (DHT). DHT wiąże się z receptorem androgenowym znacznie silniej i jest głównym androgenem w prostacie, skórze i mieszkach włosowych. Znane są dwa główne izoenzymy 5-alfa-reduktazy o różnym rozmieszczeniu w tkankach.

Enzym aromataza (CYP19A1) przekształca testosteron w estradiol. Aromataza jest aktywna w tkance tłuszczowej, mózgu, kościach, jądrach. Powstały estradiol odpowiada za ważne efekty u mężczyzn — od zachowania masy kostnej po regulację przysadki przez sprzężenie zwrotne.

Ilościowo tylko niewielka część testosteronu przechodzi te szlaki aktywujące, ale ich znaczenie biologiczne jest duże. Właśnie dlatego lekarze podczas terapii kontrolują nie tylko testosteron, ale w razie potrzeby i estradiol.

Inaktywacja w wątrobie

Główna część testosteronu jest inaktywowana w wątrobie. Klasyczny przegląd Schänzera (1996) opisuje kluczowe reakcje metabolizmu steroidów androgenowych: utlenianie grupy 17β-hydroksylowej, redukcję wiązania podwójnego w pierścieniu A i redukcję grupy 3-ketonowej.

Głównymi końcowymi metabolitami testosteronu są androsteron (izomer 5α) i etiocholanolon (izomer 5β). Prawie nie mają one aktywności androgenowej i stanowią główną masę metabolitów androgenowych w moczu.

Metabolizm wątrobowy tłumaczy, dlaczego czysty testosteron słabo działa przy zwykłym przyjmowaniu doustnym — jego znaczna część rozkłada się podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Droga limfatyczna doustnego undekanianu częściowo omija ten problem.

Na szybkość metabolizmu wpływają czynność wątroby, poziom SHBG (hormon związany z białkiem jest chroniony przed metabolizmem), masa ciała i niektóre leki.

Sprzęganie, wydalanie i genetyka

Aby sterydy można było wydalić z moczem, trzeba uczynić je rozpuszczalnymi w wodzie. W tym celu w wątrobie przyłącza się do nich kwas glukuronowy (glukuronidacja) lub, w mniejszym stopniu, grupę siarczanową. Powstałe sprzężone związki są filtrowane przez nerki.

• UGT2B17— główny enzym glukuronidacji samego testosteronu.
• UGT2B7, UGT2B15— uczestniczą w glukuronidacji innych metabolitów androgenowych.
• Sulfotransferazy— tworzą siarczanowane sprzężone związki, których udział jest mniejszy.

Ciekawy przykład zmienności genetycznej to delecja genu UGT2B17. Badanie Jakobssona i współautorów (2006) pokazało, że u osób z dwiema kopiami delecji wydalanie glukuronidu testosteronu z moczem jest gwałtownie obniżone. Częstość takiego genotypu znacznie różni się między populacjami — jest znacznie wyższa w populacjach wschodnioazjatyckich niż w europejskich.

Ta cecha genetyczna nie wpływa zauważalnie na poziom testosteronu we krwi, ale zmienia skład moczu. Dlatego ma bezpośrednie znaczenie dla analizy antydopingowej, o czym mowa niżej.

Kwas undekanowy powstający przy hydrolizie metabolizuje się w procesie beta-oksydacji kwasów tłuszczowych i nie stwarza specyficznych problemów z wydalaniem.

Metabolity w diagnostyce laboratoryjnej

Dla lekarza głównymi wskaźnikami podczas terapii są testosteron we krwi (całkowity i w razie potrzeby wolny), estradiol, a także markery pośrednie — hematokryt, lipidy, PSA. Dla iniekcyjnego undekanianu zaleca się oznaczanie poziomu hormonu pod koniec odstępu między wstrzyknięciami, aby ocenić, czy preparat jest podawany wystarczająco często.

W praktyce antydopingowej kluczowym narzędziem jest profil steroidowy moczu — stosunek testosteronu do epitestosteronu (T/E), androsteronu do etiocholanolonu i innych markerów. Obserwacja tych wskaźników w czasie w ramach paszportu biologicznego sportowca pozwala wykrywać odchylenia od indywidualnej normy.

Ponieważ egzogenny testosteron jest chemicznie identyczny z własnym, do potwierdzenia jego pochodzenia stosuje się spektrometrię mas izotopów (GC-C-IRMS). Syntetyczny testosteron ma zwykle inny stosunek izotopów węgla niż endogenny.

Delecja UGT2B17 utrudnia interpretację T/E, dlatego nowoczesne podejścia uwzględniają genotyp i indywidualną dynamikę profilu, a nie tylko stałe progi.

Wnioski redakcji

Metabolizm undekanianu testosteronu zaczyna się od powolnego uwalniania z depozytu i hydrolizy estru, po czym organizm ma do czynienia ze zwykłym testosteronem.

Niewielka część hormonu aktywuje się do DHT i estradiolu, a główna masa inaktywuje się w wątrobie do androsteronu i etiocholanolonu, sprzęga się i jest wydalana z moczem.

Cechy genetyczne, takie jak delecja UGT2B17, zmieniają skład metabolitów w moczu, co jest ważne dla interpretacji testów antydopingowych.

Polecamy również przeczytać nasze materiały o roli DHT w organizmie mężczyzny, o paszporcie biologicznym sportowca oraz o farmakokinetyce estrów testosteronu.

Bibliografia

1. Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001–1020.
2. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521.
3. Behre HM, Abshagen K, Oettel M, Hübler D, Nieschlag E. Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. Eur J Endocrinol. 1999;140(5):414–419.
4. Schubert M, Minnemann T, Hübler D, et al. Intramuscular testosterone undecanoate: pharmacokinetic aspects of a novel testosterone formulation during long-term treatment of men with hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(11):5429–5434.
5. Jakobsson J, Ekström L, Inotsume N, et al. Large differences in testosterone excretion in Korean and Swedish men are strongly associated with a UDP-glucuronosyl transferase 2B17 polymorphism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):687–693.
6. Horst HJ, Höltje WJ, Dennis M, et al. Lymphatic absorption and metabolism of orally administered testosterone undecanoate in man. Klin Wochenschr. 1976;54(18):875–879.
7. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds). Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 4th ed. Cambridge University Press; 2012.