Melanotan II a metabolizm węglowodanów

Melanotan II zazwyczaj wspomina się w kontekście opalenizny i libido, jednak jego celem jest cała sieć receptorów melanokortynowych, z których część uczestniczy w regulacji apetytu, bilansu energetycznego i wrażliwości na insulinę. Redakcja przeanalizowała, co wiadomo o wpływie tego peptydu na metabolizm węglowodanów, gdzie kończą się dane eksperymentalne i dlaczego przenoszenie wyników badań na gryzoniach na człowieka jest nieuprawnione.

Układ melanokortynowy a metabolizm energetyczny

Melanotan II to syntetyczny cykliczny analog hormonu α-melanotropowego (α-MSH). W odróżnieniu od naturalnego hormonu jest odporny na rozkład przez enzymy i nieselektywnie aktywuje kilka podtypów receptorów melanokortynowych: MC1R, MC3R, MC4R i MC5R. Właśnie ta nieselektywność tłumaczy, dlaczego jeden peptyd jednocześnie wpływa na pigmentację skóry, funkcje seksualne i zachowania żywieniowe.

Dla metabolizmu węglowodanów kluczowy jest receptor MC4R, zlokalizowany przede wszystkim w podwzgórzu i pniu mózgu. Neurony wytwarzające proopiomelanokortynę (POMC) uwalniają α-MSH w odpowiedzi na sygnały sytości — zwłaszcza leptynę i insulinę. Aktywacja MC4R zmniejsza spożycie pokarmu, zwiększa wydatek energetyczny i wpływa na pracę autonomicznego układu nerwowego, który z kolei reguluje wątrobę, trzustkę i tkankę tłuszczową.

Znaczenie tego szlaku najlepiej widać na przykładzie genetyki. Mutacje genu MC4R to najczęstsza monogenowa przyczyna ciężkiej otyłości u ludzi, a u myszy z wyłączonym MC4R rozwijają się otyłość, hiperinsulinemia i hiperglikemia (Huszar et al., 1997). Szlak melanokortynowy nie jest zatem peryferyjnym szczegółem, lecz jednym z centralnych regulatorów metabolizmu.

Receptor MC3R również uczestniczy w bilansie energetycznym, choć jego rola jest subtelniejsza: wpływa na rozdział energii między tkanką tłuszczową a mięśniową oraz na reakcję na głodzenie. MC5R ulega ekspresji w tkankach obwodowych, zwłaszcza w mięśniach szkieletowych, i w eksperymentach na komórkach wiąże się z wychwytem glukozy, jednak kliniczne znaczenie tego dla człowieka nie zostało ustalone.

Co pokazały eksperymenty na zwierzętach

Melanotan II stał się jednym z głównych narzędzi badań podstawowych nad układem melanokortynowym. W klasycznej pracy Fana i współautorów (1997), opublikowanej w Nature, ośrodkowe podanie MT-II myszom hamowało spożycie pokarmu, a antagonista receptorów działał przeciwnie. Eksperymenty te pomogły dowieść, że MC4R jest «hamulcem» apetytu.

Dalsze prace pokazały, że wpływ na metabolizm węglowodanów nie sprowadza się jedynie do zmniejszenia ilości zjedzonego pokarmu. Obici i współautorzy (2001) wykazali, że ośrodkowa aktywacja receptorów melanokortynowych u szczurów nasila działanie insuliny na wątrobę, natomiast blokada receptorów je osłabia. Inna grupa (Fan et al., 2000) opisała zdolność ośrodkowego układu melanokortynowego do bezpośredniego wpływu na poziom insuliny w surowicy.

Trzeba pamiętać o warunkach tych eksperymentów. Przeważnie peptyd podawano bezpośrednio do komór mózgu lub wykorzystywano zwierzęta genetycznie zmodyfikowane, u których zaburzono określone ogniwo sygnalizacji. Takie modele są idealne do wyjaśnienia mechanizmu, ale nie odpowiadają sytuacji, gdy człowiek wykonuje podskórne wstrzyknięcie preparatu o nieznanej jakości.

Ponadto u gryzoni stymulacja melanokortynowa wpływa na termogenezę brunatnej tkanki tłuszczowej, która u dorosłych ludzi jest reprezentowana znacznie skromniej. Dlatego nawet zgodne wyniki u zwierząt nie mogą być automatycznie uznawane za prognozę dla człowieka.

Dane o ludziach: czego nie wiemy

U ludzi Melanotan II badano jedynie w niewielkich wczesnych badaniach klinicznych z lat 90., poświęconych pigmentacji i funkcji erekcyjnej (Dorr et al., 1996; Wessells et al., 1998). Wśród działań niepożądanych opisywano w tych pracach nudności, zaczerwienienie twarzy, ziewanie i zmniejszenie apetytu. Wskaźników glukozy, insuliny czy hemoglobiny glikowanej systematycznie nie analizowano.

Nie ma zatem wiarygodnych danych klinicznych o wpływie MT-II na metabolizm węglowodanów u człowieka. Wszelkie twierdzenia na forach o «poprawie wrażliwości na insulinę» czy «spalaniu tłuszczu» opierają się na ekstrapolacji wyników u zwierząt lub na subiektywnych odczuciach. Zmniejszenie apetytu rzeczywiście może pośrednio wpłynąć na masę ciała, ale często towarzyszą mu nudności i nie jest to «czysty» efekt metaboliczny.

Pośrednim punktem odniesienia może być doświadczenie z setmelanotydem — selektywnym agonistą MC4R, który zatwierdzono do leczenia rzadkich postaci otyłości spowodowanych niedoborem POMC, PCSK1 lub receptora leptyny (Clément et al., 2020). U tych pacjentów lek zmniejszał masę ciała i głód. Setmelanotyd stworzono jednak właśnie dla MC4R, badano go w warunkach kontrolowanych i nie jest analogiem nielegalnego MT-II.

Wreszcie na rynku «peptydów badawczych» skład i czystość produktu nie są gwarantowane. Nawet gdyby wpływ MT-II na glukozę był dobrze zbadany, osoba używająca niekontrolowanego preparatu nie może być pewna, jaką substancję i w jakiej ilości sobie podaje.

Kto powinien zachować szczególną ostrożność

Dla osób z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym lub przyjmujących leki obniżające poziom cukru każda substancja zmieniająca apetyt i napięcie autonomiczne stwarza dodatkową niepewność. Gwałtowne zmniejszenie spożycia pokarmu przy insulinie czy pochodnych sulfonylomocznika teoretycznie zwiększa ryzyko hipoglikemii, a nudności i wymioty utrudniają kontrolę glikemii.

Osobną uwagę warto poświęcić układowi sercowo-naczyniowemu. Aktywacja MC4R u ludzi wiąże się z podwyższeniem ciśnienia tętniczego, co jest dobrze udokumentowane dla pokrewnego peptydu bremelanotydu. Dla osób z zespołem metabolicznym, u których nadciśnienie często łączy się z insulinoopornością, jest to szczególnie niepożądane.

• Cukrzyca typu 1 i 2— ryzyko nieprzewidywalnych wahań glukozy z powodu zmiany odżywiania.
• Nadciśnienie tętnicze i choroby serca— możliwe podwyższenie ciśnienia.
• Zaburzenia odżywiania— tłumienie apetytu może nasilać problem.
• Ciąża i karmienie piersią— brak danych o bezpieczeństwie.

Sportowcy kontrolujący masę ciała przed zawodami powinni wziąć pod uwagę, że nudności i zmniejszenie apetytu nie są równoznaczne z kontrolowanym deficytem kalorycznym. Niedobór białka i węglowodanów w okresie obciążeń pogarsza regenerację i obniża wydolność.

Ryzyko i kontrola wskaźników

Melanotan II nie jest zatwierdzonym lekiem w żadnym kraju, dlatego nie istnieje dla niego oficjalna ulotka z wykazem przeciwwskazań, interakcji i efektów metabolicznych. Informacje o działaniach niepożądanych zebrano z wczesnych badań i doniesień o przypadkach klinicznych. Przeglądy (Habbema et al., 2017; Evans-Brown et al., 2009) podkreślają, że główne ryzyko wiąże się ze zmianami dermatologicznymi, reakcjami sercowo-naczyniowymi i jakością produktu.

Jeśli ktoś już stosował ten peptyd i ma choroby metaboliczne, rozsądnie jest omówić z lekarzem kontrolę glukozy na czczo, hemoglobiny glikowanej, profilu lipidowego i ciśnienia tętniczego. Dotyczy to nie tyle bezpośredniego działania MT-II na metabolizm, ile ogólnej oceny ryzyka.

Warto też pamiętać, że układ melanokortynowy ściśle współdziała z leptyną, insuliną i glikokortykoidami. Ingerencja w ten obwód regulacyjny z zewnątrz, bez wskazań medycznych, może mieć następstwa, których nie da się przewidzieć na podstawie krótkotrwałych obserwacji.

Dla sportowców przechodzących kontrolę antydopingową istotne jest, że niezatwierdzone substancje podpadają pod sekcję S0 Listy zakazanej WADA. Melanotan II nie ma obowiązującego zezwolenia żadnego organu regulacyjnego na stosowanie u ludzi.

Wnioski redakcji

Układ melanokortynowy, na który działa Melanotan II, rzeczywiście reguluje apetyt, wrażliwość na insulinę i bilans energetyczny. Zostało to przekonująco dowiedzione w eksperymentach na zwierzętach, gdzie MT-II wykorzystywano jako narzędzie badawcze.

Zarazem u ludzi wpływ Melanotanu II na metabolizm węglowodanów nie został zbadany: brak jest kontrolowanych badań z pomiarem glukozy i insuliny. Zmniejszenie apetytu opisywane przez użytkowników często wiąże się z nudnościami i nie jest dowodem korzyści metabolicznej.

Selektywni agoniści MC4R, tacy jak setmelanotyd, pokazują, że farmakologiczne działanie na ten receptor jest możliwe, ale wyłącznie przy wąskich wskazaniach medycznych i pod nadzorem lekarza.

Redakcja poleca również zapoznać się z naszymi materiałami «Mity o Melanotanie II», «Melanotan II a sen» oraz «PT-141 (bremelanotyd) a metabolizm węglowodanów».

Bibliografia

1. Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD. Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome. Nature. 1997;385(6612):165–168.
2. Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, et al. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell. 1997;88(1):131–141.
3. Obici S, Feng Z, Tan J, Liu L, Karkanias G, Rossetti L. Central melanocortin receptors regulate insulin action. J Clin Invest. 2001;108(7):1079–1085.
4. Cone RD. Studies on the physiological functions of the melanocortin system. Endocr Rev. 2006;27(7):736–749.
5. Dorr RT, Lines R, Levine N, et al. Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study. Life Sci. 1996;58(20):1777–1784.
6. Clément K, van den Akker E, Argente J, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):960–970.
7. Habbema L, Halk AB, Neumann M, Bergman W. Risks of unregulated use of alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues: a review. Int J Dermatol. 2017;56(10):975–980.
8. Evans-Brown M, Dawson RT, Chandler M, McVeigh J. Use of melanotan I and II in the general population. BMJ. 2009;338:b566.